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为什么有些抗生素会使听力减退?科学家终于发现关键的分子机制!Science Advances重磅报道

2019-07-29 10:36:34 来源: APExBIO字体[ ]

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抗生素(antibiotics)的发现曾被誉为人类医学发展史上最伟大的创举,拯救了无数生命。然而抗生素药物也会有副作用。例如氨基糖苷类抗生素,是目前临床治疗需氧革兰阴性杆菌严重感染的重要药物。然而,这类抗生素具有耳毒性,造成听力减退甚至永久性耳聋。这极大地影响了患者的疾病治疗和生活质量。很多新生儿感染也会用到此类药物,但其造成的听力损失严重影响了新生儿的听力交流和学习能力。遗憾的是,背后的分子机制一直未知。如今,科学家终于知道了为什么氨基糖苷类抗生素会造成听力受损。来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究团队发现罪魁祸首是位于耳蜗的一种阳离子通道——瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1),其增加耳蜗毛细胞对庆大霉素的摄取,促进细胞对该药物的吸收,从而造成严重的细胞毒性。重要的是,身体的炎症会加剧TRPV1对药物的渗透性。该项研究揭示了氨基糖苷类抗生素造成耳毒性背后的重要机制,对于临床抗生素的使用方案具有重要的借鉴意义。研究发表于Science子刊《Science Advances》,论文题目为“Inflammation up-regulates cochlear expression of TRPV1 to potentiate drug-induced hearing loss”。


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▲Science Advances.


氨基糖苷类(Aminoglycoside)抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素,包括新霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星等,具有广泛的抗菌活性。

 

耳蜗(cochlea)是将氨基糖苷从血流运输到感觉毛细胞中的关键位置。氨基糖苷类容易被听觉(和前庭)神经元吸收,这可能导致功能失调的神经活动。氨基糖苷类抗生素可以通过内吞作用进入毛细胞,也有研究证实阳离子通道TRPV4和机械电转导通道TMC1,生物转运蛋白如钠葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)介导氨基糖苷类抗生素进入毛细胞。本文的数据支持TRPV1是另一种介导氨基糖苷类细胞摄取的通道。

 

TRPV1在整个耳蜗(内毛细胞和外毛细胞)中表达,孔径为~1nm,足以使庆大霉素渗透。


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▲TRPV1(绿色荧光)在整个耳蜗中的表达。(B)在整个耳蜗侧壁;(C)在血管纹,位于蜗管外侧壁;(D)在Corti器,位于耳蜗膜蜗管基底膜上的螺旋器。

 

本文证实TRPV1参与氨基糖苷类诱导的细胞毒性。TRPV1的激活促进庆大霉素(gentamicin)的细胞摄取,并增强庆大霉素诱导的细胞毒性。而TRPV1的抑制减弱庆大霉素诱导的细胞毒性。内源性TRPV1的敲减也消除了庆大霉素诱导的细胞毒性。

 

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▲TRPV1激动剂(RTX)增加庆大霉素的细胞摄取,TRPV1拮抗剂(I-RTX)降低庆大霉素的细胞摄取。庆大霉素与德克萨斯红(GTTR)缀合,TRPV1激动剂树脂毒素(RTX,resiniferatoxin)显著增强KPT2-Trpv1细胞中的GTTR荧光。Iodo-RTX(I-RTX; RTX的惰性形式,TRPV1的拮抗剂)显著降低了KPT2-Trpv1细胞中的GTTR荧光。

 

进一步发现细胞外Ca2 +的增加抑制由TRPV1介导的内向电流,降低庆大霉素的细胞摄取,并改善其诱导的细胞毒性。

 

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▲细胞外Ca2 +阻碍TRPV1介导的庆大霉素摄取。TRPV1激动剂(辣椒素/capsaicin和RTX)增加的GTTR荧光被细胞外Ca 2+显著减弱。

 

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▲TRPV1激动剂辣椒素(capsaicin,CAP)增强庆大霉素诱导的细胞毒性,TRPV1拮抗剂capsazepine(CPZ)作用则相反。

 

研究还发现,炎症会导致毛细胞中的TRPV1离子通道变得对药物更具渗透性。TLR4的激活可以增强TRPV1活性。细菌脂多糖(LPS)是有效的TLR4激动剂。研究人员发现系统性LPS的处理上调TRPV1在毛细胞和边缘细胞中的表达并增强卡那霉素(kanamycin)的摄取,即TLR4的促炎信号传导增强了TRPV1的耳蜗表达。TLR4介导的TRPV1上调代表了炎症可以增强氨基糖苷类诱导的耳毒性的一种机制。

 

总之,本文解释了为什么氨基糖苷类抗生素与听力损失有关,并揭示了TRPV1通道在庆大霉素的细胞摄取和随后的细胞毒性中的关键作用,对于抗生素的临床使用具有重要的意义。

 

原始论文:

Inflammation up-regulates cochlear expression of TRPV1 to potentiate drug-induced hearing loss.

Science Advances.  17 Jul 2019.

[责任编辑: 郭勇]